پس از فتح ایران به دست اسکندر مقدونی و مرگ او، ایران به سلوکوس سردار مقدونی رسید؛ نخستین برخورد او با همسایگان ایران در مرزهای جنوب خاوری روی داد که نتیجه آن واگذاری بخش خاوری ایران به چاندراگوپتا پادشاه هند از سلسله ماوریا بود. در حدود ۲۸۱ پیش از میلاد اقوام بربر ( به گفته منابع یونانی ) به شمال خاوری ایران یورش بردند و شماری از شهرها از جمله چند مهاجرنشین یونانی را ویران ساختند. آنتیوخوس یکم پس از دفع این یورشها شمار مهاجرنشینان یونانی را افزایش داد و را به صورت سنگر و بارویی درآورد، همچنین دو لشکر کشی به مرزهای شمال خاوری ایران انجام داد، یکی دریایی به فرماندهی پاتروکلس در امتداد کرانه های خاوری دریای مازندران و دیگری زمینی به فرماندهی دموداماس به آن سوی سیردریا ( سیحون ) که به تاسیس دو استان آنتیوکیس و سلوکیس انجامید. در ۲۵۰ پیش از میلادآندراگوراس شَهرَب پارت و دیودوتوس شَهرَب ( ساتراپی ) باکتریا ( بلخ ) اعلام استقلال نمودند؛ دیودوتوس خود را شاه خواند و قلمرو یونانی - بلخی را تاسیس نمود.

ارشک ( اشک ) در سالهای ۲۳۸/۲۳۹ پیش از میلاد و در زمان پادشاهی سلوکوس دوم کالینیکوس به پارت یورش برد و بر آندراگوراس پیروز شد، سپس بر هیرکانی (گرگان) تاخت و آنجا را تسخیر نمود و شالوده های دستگاه اشکانی و پادشاهی پارت ها را پی ریزی نمود.
وی در آساک واقع در استاونه( آستوئن ) در بخش شمالی قلمرو پارت که نِسا هم در آن بود تاجگذاری کرد. سلوکوس دوم برای باز پس گيری سرزمینهای از دست رفته پادشاهی سلوکی دست به لشکر کشی به بخشهای شمال خاوری ايران زد، در تلاش برای دست یافتن به این هدف با دیودوتوس یکم شاه یونانی - بلخی پیمان یگانگی بست اما با مرگ دیودوتوس یکم و تغییر سیاست جانشین او، دیودوتوس دوم، که با اشک یکم متحد شد، سلوکوس دوم تنها ماند. اشک یکم به روش استپ نشینان به درون استپها پس نشست تا شاید در دشتهای هموار آنجا از سواره نظامش بهتر بهره گیرد و سپس وارد نبرد شد. نتیجه نبرد پیروزی اشک یکم بود. از آن پس پارت ها این روز را به عنوان روز استقلال جشن گرفتند.

اشک دوم پس از پدر در سال ۲۱۷ پيش از میلاد بر تخت پادشاهی نشست و روند گسترش قلمرو اشکانی را ادامه داد، وی اکباتان را نيز به قلمرو اشکانی افزود. در واکنش به این امر آنتیوخوس سوم پس از در هم شکستن شورش ساتراپهای باختر ایران رهسپار خاور شد؛ اشک دوم به ناچار اکباتان را رها نمود و همچون پدرش به استپ ها پس نشست. آنتیخوس پس از باز پس گیری شهرهای تامبراکس و سورینکس و چند پیروزی بر پارتهای در حال عقب نشینی از پیش روی در استپها خودداری نمود و بنا به دلایل نامعلوم (شاید پس از شکست از اوتیدم (جانشین دیودوتوس دوم شاه یونانی - بلخی) با اشک دوم صلح نمود. نکته جالب توجه در این عقب نشینی پارتها، کشتار همه یونانیان شهر سورینکس بود؛ این مساله در تضاد با جمله های حک شده بر پشت سکه های اشکانی در آن دوره ( فیل هلن : بمعنی یونان دوست ) است و این نشانه دهنده سیاست واقع بینانه شاهان اشکانی و آگاهی آنان از پیوندهای میان یونانیان و سلوکیان می باشد.

پس از اشک دوم دقیقا مشخص نیست چه کسی جانشین او شده، نامهایی همچون وَردان، وُنون، بلاش، خسرو و پارتامازیس آمده اند، با این حال بر سر کار آمدن نماینده شاخه فرزند کوچک تر یعنی فریاپیت ( حدود ۱۹۱ تا ۱۷۵ پیش از میلاد ) امری مسلم است. درباره پادشاهی او و جانشينش فرهاد یکم ( حدود ۱۷۶-۱۷۵ پیش از میلاد ) تقریبا چیزی نمی دانیم، تنها در دو سند درباره پادشاهی فرهاد یکم آورده شده که او پس از شکست دادن قبیله « مردها » در البرز آیشان را به خاراکس نزدیک دروازه های مازندران کوچاند. جانشین او مهرداد یکم ( حدود ۱۷۱ تا ۱۳۸ پيش از میلاد ) نخستین شاه بزرگ اشکانی است که دولت پارت را به جایگاه يک امپراتوری خاوری رساند.